Ce sont des facteurs intestinaux secrétés par la muqueuse intestinale en réponse à la prise alimentaire ¹ capables de stimuler la sécrétion pancréatique d'insuline et de réduire ainsi la glycémie. La première incrétine identifiée a été isolée à partir d’extraits bruts d'intestin grêle et a initialement été nommée gastric inhibitory polypeptide (GIP), en se fondant sur sa capacité à inhiber la sécrétion gastrique acide chez le chien ². La deuxième, nommée Glucagon Like Peptide 1 (GLP-1) est un produit protéolytique post-transcriptionnel du gène du proglucagon, sécrété par les cellules-L intestinales en réponse à la prise alimentaire et qui augmente la sécrétion d'insuline suite à une stimulation par le glucose ³.

 

 

Certains modèles expérimentaux montrent que le GLP-1 stimule la sécrétion d'insuline dans les îlots de Langerhan chez les animaux comme chez l’homme. Chez ce dernier, la sécrétion de GLP-1 est en corrélation avec la sécrétion d'insuline. L'effet du GLP-1 sur la sécrétion d'insuline est strictement dépendant du glucose, et il n'y a aucun effet du GLP-1 sur la sécrétion d'insuline pour des glycémies inférieures à 4.5 mmol/l ⁴. En plus des effets sur la sécrétion d'insuline, le GLP-1 peut stimuler la transcription du gène de l’insuline et toutes les étapes de biosynthèse de cette hormone dans les cellules bêta, fournissant ainsi des réserves d'insuline. Le GLP-1 est capable d’inhiber la sécrétion de glucagon dans les îlots de Langerhans, l'effet inhibiteur est probablement obtenu d’une façon indirecte via la sécrétion d’insuline et de somatostatine. Cependant, un effet direct de GLP-1 n'est pas complètement exclu sachant que les récepteurs de GLP-1 sont exprimés dans les cellules pancréatiques sécrétrices de glucagon. Les effets inhibiteurs du GLP-1 sur la sécrétion de glucagon semblent représenter un mécanisme important de régulation des niveaux élevés de glycémie. Chez les diabétiques de type 1, l’administration de GLP-1 réduit la glycémie tandis que la sécrétion de glucagon a été fortement inhibée, suggérant que le GLP-1 supprime la production hépatique du glucose induite par le glucagon ⁵.

 

Le GLP-1 exerce des effets inhibiteurs sur la sécrétion et la motilité gastrointestinales, particulièrement sur la vidange gastrique ⁶. L’administration du GLP-1 aux doses physiologiques chez des volontaires sains entraîne un ralentissement de la vidange gastrique et de l'absorption du glucose en fonction de la dose reçue, ce qui contribue à la réduction de la glycémie post-prandiale. Les actions de GLP-1 sur la motilité et la sécrétion gastro-intestinales impliquent probablement des mécanismes neuronaux, y compris l’implication de voies vaso-vagales. Le rôle physiologique du GLP-1 pourrait être celui de l’ajustement de la capacité d’absorption de l'intestin et de la quantité de chyme, en ralentissant le transit gastrointestinal et diminuant la sécrétion des enzymes digestives.

 

Le GLP-1 peut aussi réduire la consommation calorique et augmenter la satiété, ces effets étant probablement dus à de mécanismes centraux ⁷. Chez les sujets normaux, l'administration intraveineuse de GLP-1 au-dessus des concentrations physiologiques augmente la sensation de satiété ainsi qu'une réduction de la prise alimentaire. Des effets semblables ont été observés chez des obèses, de même que chez les diabétiques de type 2. Chez ces derniers, un traitement par injection sous-cutanées de GLP-1 pendant 6 semaines a induit une réduction de la prise alimentaire et une perte de poids

 

Le GLP-1 induit des effets positifs sur la masse de cellules béta pancréatiques ⁸. Lorsqu’il est donné pendant de longues périodes à des rongeurs sains, intolérants au glucose ou diabétiques, le GLP-1 et son analogue l’exendine augmentent la masse des cellules béta. Des données récentes soulignent des effets anti-apoptotiques dans des cultures d'îlots humains in vitro.

 

 

Les inhibiteurs de la DPP4 représentent une nouvelle classe d'antidiabétiques oraux dans le traitement du diabète de type 2 ⁹. Ils agissent en bloquant l’enzyme dipeptidyl peptidase qui détruit rapidement le GLP-1. En conséquence, les concentrations plasmatiques de GLP-1, basses chez les diabétiques de type 2, deviennent élevées. Le GLP-1 devrait être administré par perfusion intraveineuse continue pour obtenir un bénéfice thérapeutique puisqu’il est rapidement détruit par la DPP4. Aussi, des analogues du GLP-1 résistant aux effets de la DPP4 ont été développés, mais ils doivent être aussi administrés par injection. L'idée d'augmenter les concentrations plasmatiques du GLP-1 en inhibant sa destruction a donc été développée. Cela peut être réalisé en utilisant de petites molécules prises par voie orale. Ces agents réduisent la glycémie et l’HbA_1c quand ils sont administrés par voie orale à des diabétiques de type 2. L’expérience réunie concernant les inhibiteurs du DPP4 indique qu’ils actifs par voie orale, sûrs et bien tolérés, avec un risque minimal d’hypoglycémie. De plus, les dernières études montrent une amélioration cliniquement significative et prolongée de la glycémie en monothérapie ou en association avec la metformine, les sulphonylurées et les TZD.